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非酒精性脂肪性肝病的发病机制

发病时间:不清楚

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包含一系列脂肪在肝脏堆积所产生的疾病,从单纯脂肪肝,到伴有肝脏细胞损伤和炎症的脂肪性肝炎(NASH),进一步发展为肝纤维化和肝硬化。今年10月15-18日,在日本神户召开的2007年亚太地区消化疾病周上,亚太地区NAFLD工作组组长Geoffery C. Farrell教授就NAFLD发病机制方面的研究进展作了精彩报告,现摘录其主要内容。



NAFLD可能并非良性病变

  单纯脂肪肝曾被普遍认为是一种良性疾病,但现在越来越多的证据表明,它在代谢综合征以及2型糖尿病的发展过程中起关键作用,而且它也是许多其他肝脏疾病的辅助致病因素。有研究显示,肥胖相关的肝脏疾病有可能发展成为肝细胞癌,并且2型糖尿病也是肝细胞癌的独立危险因子。但是关于NAFLD在肝癌发生中所起的具体作用及其重要性,目前还存在一些疑问,需要进一步研究确认。



胰岛素抵抗与NAFLD

  对NAFLD危险因素的研究使我们对其发病机制有了进一步深入的了解。NAFLD危险因素中最重要的就是中心性肥胖,有研究证实,中心性肥胖与胰岛素抵抗关系密切。如果使用适当的检查方法就会发现,几乎每个NAFLD患者都存在胰岛素抵抗。其次的危险因素如全身性肥胖和2型糖尿病,也都与NASH的严重程度有关。在NAFLD的诊断中,经常合并糖耐量异常和糖尿病,而且这些患者早在形成NAFLD之前,就已经发展成糖尿病。这些发现对脂肪肝患者的诊断和治疗都有非常重要的意义。

  目前的疑问是:脂肪肝如何导致胰岛素抵抗?可能的机制是,首先发生肝细胞性的胰岛素抵抗,进而发展成为周围组织诱导白介素-6(IL-6)和细胞因子信号转导抑制因子3的释放。一项在肥胖人群中进行的动态试验表明,NASH与肝细胞增加脂肪酸的摄取和自身合成脂肪的增加有关。一个关于肝脏摄取脂肪、胰岛素抵抗和NASH发病三者之间关系的临床试验说明:为改善脂肪肝,需要减轻的体重,比体质指数恢复正常所要减轻的体重要少得多。而且,改善胰岛素抵抗的措施,如体力活动和药物可改善脂肪储积,但并不能降低体重。



脂肪储积失调与NAFLD

  NAFLD被认为是一种体内脂肪代谢稳定状态的失调。体内一些调节性的脂质因子,如瘦素、脂联素和过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)等,能够通过生理性调节使肝内脂肪储存恢复到正常水平。代谢综合征患者发生糖尿病或心血管疾病之前,会出现脂联素水平降低。可以认定,脂联素在其中起到了重要的作用。在代谢综合征或肥胖相关的脂肪性肝炎动物模型中,脂联素水平在NASH发生之前也出现显著降低。关于这种脂联素水平降低现象,还需要进一步的研究。

  基因及生活方式,如饮食和体力活动等,也会影响脂连素的水平。此外,线粒体β氧化和其他途径的脂肪酸氧化障碍也可能起到重要作用,同时脂肪酸合成的抑制同样不容忽视。



脂肪分泌抑制与NAFLD

  NAFLD发病机制的另一个研究热点是:肝细胞的脂肪分泌途径受到抑制,特别是极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。有大量的证据表明,当肝细胞摄取过量脂肪时,很容易发生脂肪性肝炎,可能是由于沉积的脂类化合物对细胞有毒性,或者是他们不能被运出,或者是不能储存在合适的部位。有关NASH的发病机制的最初概念是,脂肪储积为NASH两个发病阶段的第一次打击,而氧化应激和细胞因子则介导第二次打击。

  目前看来,脂类本身可能引起氧化应激、细胞因子释放、肝细胞损伤以及肝脏炎症反应,进一步还会诱发肝脏纤维化。

  上述一些新观点可以解释许多患者临床及组织学方面的问题,并由此设计出新的NAFLD或NASH相关代谢综合征的动物模型。还有一些进展,如脂肪性肝炎中细胞凋亡的重要性、与肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6及其他细胞因子、细胞器损伤、氧化应激和核因子κB激活的关系也受到重视。

抗生素 2007-11-22 22:35 投诉

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精选回答(1)

杨立志 副主任医师 商丘市睢阳区中医院

擅长:高血压,冠心病,消化系统疾病,中西医结合科,儿科

提问

机理很复杂!!

2007-11-23 19:38

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