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第11届国际血栓栓塞会议报道
补充说明：第11届国际血栓栓塞会议报道
汪*稳 2004-09-29 13:00
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汪安稳 主管药师 黄山人民医院 三甲
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ＬＭＷＨ在骨科手术中的应用尚未受到广泛关注，本届会议对此进行了初步探讨。丹麦的Ｌａｒｓ Ｂｏｒｒｉｓ教授介绍了膝关节镜下手术的抗凝结果。他们的研究发现，术中应用止血带、较长的手术时间、放置内置物等因素都与ＤＶＴ的发生密切相关。回顾文献报道，无预防性抗凝的关节镜手术其ＤＶＴ的发生率在１．５％～１７．９％之间，之所以存在这么大的差异，与手术病例的选择、ＤＶＴ的判断方法不同等有关。而随机对照研究发现，预防性应用ＬＭＷＨ抗凝可显著降低ＤＶＴ的发生率。因此，认为膝关节镜下手术患者存在低～中度的血栓形成危险性，可以考虑预防性应用抗凝药物，但具体的剂量、应用时间和可能的并发症则尚缺乏相应的研究结果。挪威的Ｄａｈｌ教授也介绍了下肢创伤手术中的抗凝药物的应用情况。一方面，下肢创伤的病例日益增多，另一方面，高龄、中～高能量损伤、手术造成的医源性损伤、术后制动等多种因素，都使患者发生ＤＶＴ甚至肺栓塞的危险性大幅度上升，而ＬＭＷＨ预防性抗凝则可使得ＤＶＴ的发生率下降５０％以上。
综合看来，目前国际上已经非常重视抗凝药物在骨科领域的应用，做了大量的研究工作，并取得了初步的结果。相比之下，国内骨科界在这方面仍存在着许多空白等待我们去进一步研究和填补。
2004-09-29 13:01
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擅长：药物咨询
提问
第１１届国际血栓栓塞会议有６０％以上的内容讨论了近年来血栓与癌症的研究进展，涉及到癌症患者血栓的发病率、机理、诊断和抗凝的预防和治疗，其中最重要的部分是阐述了ＬＭＷＨ在治疗和预防癌症血栓形成方面的内容，提出ＬＭＷＨ延长癌症患者生存期除了抗血栓的作用外，可能还直接对肿瘤细胞有生物学效应。这一新理论的提出，无疑将是肿瘤治疗的新突破。
癌症患者血栓的发生率和机理
癌症是内科急诊病人静脉血栓的主要危险因素之一，Ｂｅｒｇｑｖｉｓｔ教授的文章总结了自１９７０年到１９８６年，一般腹部手术癌症患者和非癌症患者的ＤＶＴ发生率分别为３６％和２０％；术后血栓的单因素分析显示恶性疾病为主，占６６％。
癌症病人血栓形成的机制：肿瘤细胞能通过组织因子（ＴＦ）直接激活凝血酶原形成高凝状态；肿瘤侵润、化疗、放疗和放置导管造成血管内皮损害；血小板增多、黏附性和活性增加；静脉阻塞、肿瘤压迫，血流缓慢、血液黏性增加而致血流淤滞都可导致血栓形成。
预防性使用ＬＭＷＨ的抗血栓作用
癌症血栓的预防治疗，适用于进行手术（尤其是腹腔和盆腔的手术）、化疗、放疗、激素替代治疗的癌症患者。腹部手术的癌症患者使用高剂量的法安明后，ＤＶＴ发病率明显减少，使用法安明２５００ ＩＵ 时发病率减少１４．９％ ，５０００ ＩＵ时减少 ８．５％。 在一项荟萃分析中，比较了手术的癌症患者用ＬＭＷＨ和普通肝素（ＵＦＨ）的效果，结果显示ＬＭＷＨ更有效；文章总结多篇文献后，发现使用ＬＭＷＨ可降低５０％以上相关ＤＶＴ的发生，而且如果手术后延长使用抗血栓治疗，效果更显著，如使用２８天和７天，ＤＶＴ发生率分别为０和１５．９％；目前癌症患者手术中已常规使用ＬＭＷＨ的占７７％，非手术的癌症患者为５％。根据目前文献报道，癌症手术患者需要预防性应用抗血栓治疗，并且延长治疗时间效果会更显著，非手术的癌症患者也需要预防血栓的治疗，今后需要更多设计严谨的临床试验。
ＬＭＷＨ对癌症患者生存期的影响
临床观察发现，有静脉血栓（ＶＴＥ）的癌症患者生存期明显缩短。Ａｊａｙ Ｋａｋｋａｒ教授进行的一项荟萃分析，比较ＵＦＨ 和ＬＭＷＨ治疗ＤＶＴ的效果，发现ＬＭＷＨ可以降低死亡率，不同的研究者在不同的时期进行的不同试验都得到了相同的结果（表１）。
ＦＡＭＯＵＳ是这个领域第一个随机的前瞻性对照研究 观察进展期的实体瘤患者共３８５例，随机分为两组，一组用法安明５０００ ＩＵ，每天１次 另一组用生理盐水，观察１年，或直到死亡，观察的终点为死亡率、ＶＴＥ 和出血；发现在１２个月内，治疗组死亡率降低１０％，１３～２４个月治疗组死亡率降低３２％；安慰剂组有５例患者出血，治疗组有８例；安慰剂组有４例发生ＤＶＴ，治疗组有１例。ＣＬＯＴ试验报道了进一步的试验结果，ＣＬＯＴ延长了预防血栓的治疗时间，初始用法安明２００ ＩＵ／ｋｇ， １天１次，共１个月 随后减量至１６０ ＩＵ／ｋｇ，１天１次，连续５ 个月，或口服抗凝剂６个月，用ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ 生存分析，法安明组１２个月的死亡率是２０％，而口服抗凝剂组为３６％（ｐ＝０．０３），与ＦＡＭＯＵＳ的结果相同。在小细胞肺癌的ＳＣＬＣ和ＭＡＬＴ研究中，也观察到ＬＭＷＨ治疗延长患者的生存期的效果（表２）。
ＬＭＷＨ抗肿瘤的生物学效应
有研究认为抗凝的蛋白酶影响肿瘤细胞的生长、浸润、转移和血管再生，甚至肝素本身也可以影响血管生成、细胞凋亡和细胞黏附。一个非常有趣的试验是使用敲除Ｎ－ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ Ｎ－ｓｕｌｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ＮＤＳＴ－２ 的小鼠，证明ＬＭＷＨ较对照组可以缩小肿瘤的体积、减少微血管的密度和增加细胞凋亡指数。因此，ＬＭＷＨ延长生存期不仅仅是减少了血栓的发生，可能直接对肿瘤细胞有生物学效应。
基础研究认为肿瘤细胞、血管内皮和与肿瘤相关的巨嗜细胞都可以表达ＴＦ，它是一种跨膜糖蛋白，通过与因子ＶＩＩａ结合形成复合物，激活因子Ｘａ，启动外源性的凝血途径，ＬＭＷＨ可以干扰ＴＦ和蛋白酶激活受体形成复合物。
基础研究对ＬＭＷＨ直接抗肿瘤作用机制的初步阐述和这些前瞻性、随机、对照试验提供的强有力的临床证据，使我们相信，ＬＭＷＨ直接的抗肿瘤活性在此次会议之后将会引起肿瘤学家的极大关注。
2004-09-29 13:00
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