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第一届中国－意大利肿瘤学术研讨会概况
补充说明：第一届中国－意大利肿瘤学术研讨会概况
汪*稳 2004-09-29 13:12
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汪安稳 主管药师 黄山人民医院 三甲
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中国医学科学院肿瘤医院放疗科 王绿化
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食管癌是我国常见的恶性肿瘤，据ＷＨＯ报告，全世界约５０％的食管癌发生在中国。全国肿瘤防办的统计资料显示，在我国北方的广大农村地区，食管癌居恶性肿瘤发病率和死亡率前列，严重威胁人民健康，也是我国肿瘤防治重点。
食管癌在早期常无明显症状，明确诊断时仅１／４的病人能采取手术治疗，多数病人仅能接受放疗。手术和放疗的临床疗效均远不能令人满意，接受手术病人的５年生存率为１５％～３９％，而接受放疗者为８％～１５％。我院进行的临床研究显示，综合治疗能够提高食管癌的临床疗效。
已发表的关于我院４１８例食管癌病人术前放疗的前瞻性随机研究显示，术前放疗＋手术的治疗结果优于单纯手术，术前放疗能够提高病人生存率，降低局部复发率；能提高手术的切除率，而不增加手术并发症。两组病人的５年生存率为４７．６％对３３．１％，局部复发率为２２．７％对４１．４％。英国牛津大学学者对１１４７例食管癌病人术前放疗的前瞻性随机研究资料进行荟萃分析后发现，术前放疗组病人的死亡危险降低１１％，２年生存率提高４％（从３０％提高到３４％，Ｐ＝０．０６２）。
我院在１９８６－１９９７年对４９５例食管癌根治术后放疗病例进行的随机研究结果显示，单纯手术组和术后放疗组病人的５年生存率分别为３７．１４％ 和４１．３％（Ｐ＝０．４４７４）。淋巴结阳性时，两组的５年生存率为１４．７％对２９．２％（Ｐ＝０．０７）。Ⅲ期者在两组的５年生存率分别为１３．１％和３５．１％（Ｐ＜０．０５）。术后放疗组的胸内淋巴结、吻合口和锁骨上淋巴结复发率均低于单纯手术组。因此认为，对食管癌进行选择性术后放疗有益。
食管癌的临床研究方向包括早期诊断、准确的治疗前分期（食管腔内超声、ＰＥＴ）、个体化治疗方案、高危病例术前放／化疗的综合治疗。
2004-09-29 13:16
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法国圣安东尼医院肿瘤科 Aimery de Gramont 教授
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编者按 过去的３～４年里，结直肠癌治疗领域发生了深刻的变革。当前，结直肠癌患者长期生存甚至治愈已不再是奢望。这些变革包括奥沙利铂（乐沙定）和伊立替康等化疗药物的广泛临床应用及其与分子靶向药物的联合应用。临床医师现在有了更多的治疗选择；而且，许多旨在探索可手术切除直肠癌及转移性结直肠癌最佳化疗方案的临床研究正在进行之中。２００４年ＡＳＣＯ年会的一场专题研讨会，国际知名的结直肠癌治疗专家Ａｉｍｅｒｙ ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ教授系统回顾了结直肠癌辅助化疗临床研究的进展，并介绍了一些重要的、正在进行中的临床研究。
在西方国家，结直肠癌占癌症死亡原因的第２位。４０％～５０％单独采用根治性手术治疗的病人最终将复发，并因转移而死亡。肿瘤分期是最重要的生存预测因素。初治的结肠癌病人中半数患者为Ⅲ期（淋巴结阳性），另一半为Ⅱ期（淋巴结阴性）。１９９０年以来，一些大型的随机临床研究表明，采用以５－氟尿嘧啶为基础的化疗方案，可以使死亡风险降低约三分之一，这一方案已经成为Ⅲ期结直肠癌的标准方案。
乐沙定和伊立替康等新药的应用进一步提高了５－氟尿嘧啶＋亚叶酸５－ＦＵ／ＬＶ方案治疗对转移性结直肠癌的疗效。在结直肠癌的辅助治疗上，ＦＯＬＦＯＸ４方案，即乐沙定＋５－氟尿嘧啶静脉滴注＋亚叶酸 ５－ＦＵ／ＬＶ方案，是第一个被证实疗效优于５－ＦＵ／ＬＶ的化疗方案。ＭＯＳＡＩＣ研究评价了ＦＯＬＦＯＸ４方案在辅助化疗中的作用。该试验将２２４６例做过根治性手术切除的Ⅱ期或Ⅲ期结肠癌病人随机分组，分别接受单纯５－ＦＵ／ＬＶ或５－ＦＵ／ＬＶ加奥利沙铂（乐沙定，赛诺菲－圣德拉堡）治疗１２个周期。主要观察终点是无病生存率。１１２３例病人被随机分配到每个治疗组。结果表明，ＦＯＬＦＯＸ４组与单纯５－ＦＵ／ＬＶ组相比，复发的危险比为０．７７（Ｐ＝０．００２），提示采用ＦＯＬＦＯＸ４可使复发危险降低２３％。单纯５－ＦＵ／ＬＶ组３年无瘤生存率为７２．９％，而ＦＯＬＦＯＸ４组为７８．２％。在ＦＯＬＦＯＸ４组中，３度以上中性粒细胞减少性发热发生率为０．７％，胃肠道不良事件发生率低，３度感觉神经病变发生率在治疗期间为１２．４％，在随访１年时降至１．１％。两组全因死亡率均为０．５％。基于上述结果，ＦＯＬＦＯＸ４方案应该作为结直肠癌辅助化疗的选择。
正在进行中的一项临床研究，全国乳腺癌及肠癌外科辅助治疗组（ＮＳＡＢＰ）Ｃ－０７研究，对乐沙定联合５－氟尿嘧啶静脉推注＋亚叶酸 ５－ＦＵ／ＬＶ每周方案的疗效进行评价，结果尚未发表。
此外，一些旨在观察结直肠癌的辅助治疗时，伊立替康联合５－氟尿嘧啶方案的疗效的临床研究也正在进行中。ＣＡＬＧＢ ８９８０３不仅未能证实伊立替康＋５－氟尿嘧啶静脉推注＋亚叶酸 ５－ＦＵ／ＬＶ每周方案与单纯５－ＦＵ／ＬＶ方案相比在疗效上的优势，反而还引出了该方案的安全性问题。另外 Ｖ３０７／ＰＥＴＡＣＣ３和Ｎ０１４７两项目前正在进行中的临床研究的结果将在２００４年底或２００５年初发表。Ｖ３０７／ＰＥＴＡＣＣ３研究将对伊立替康＋５－ＦＵ／ＬＶ静脉推注和静脉滴注与伊立替康＋５－ＦＵ／ＬＶ静脉滴注两个方案的疗效进行比较。法国的Ｎ０１４７研究则将对伊立替康＋５－ＦＵ／ＬＶ静脉推注和静脉滴注的疗效进行评价，该研究从２００４年开始入组Ⅲ期结直肠癌患者。患者随机分组后将分别接受１２周期的改良的ＦＯＬＦＯＸ６方案（５－ＦＵ静脉推注给药只采用１次），或ＦＯＬＦＩＲＩ方案（５－ＦＵ／ＬＶ不变＋伊立替康），或在６周期改良的ＦＯＬＦＯＸ６方案基础上加６周期ＦＯＬＦＩＲＩ方案。而正在进行的ＮＯ１６９６８／Ｘ－ＡＣＴ研究则将在１８５０例Ⅲ期结直肠癌患者中比较ＸＥＬＯＸ（卡培他滨＋奥沙利铂）与标准的Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ医院５－ＦＵ／ＬＶ每月方案的疗效。
一些正在进行中和将要开展的临床研究将对上述新药在结直肠癌辅助化疗中的地位做出进一步评价，特别是评价这些新药对Ⅱ期结直肠癌患者的疗效以及与分子靶向药物联合应用的效果。由于缺乏确定性的研究数据，Ⅱ期结直肠癌患者开展术后化疗是否有益一直是一个有争议的问题。当前有两项研究专门针对Ⅱ期结直肠癌患者群体开展。ＥＣＯＧ５２０２是第一项根据分子生物学（１８ｑ 等位基因缺失和微卫星不稳定性）标志检测提供的危险评价来确定治疗方案选择的研究，对低危患者只采取临床观察的方法；高危患者随机分组后分别接受ＦＯＬＦＯＸ方案或ＦＯＬＦＯＸ方案＋ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ治疗。ＰＥＴＡＣＣ５是一项在欧洲进行的比较研究，观察术后ＦＯＬＦＩＲＩ方案与单独手术治疗的疗效差别。
除了ＥＣＯＧ ５２０２，另外还有２项大型研究旨在评价抗血管内皮细胞生长因子受体单克隆抗体ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ在结直肠癌辅助化疗中的作用。
ＢＯ１７９２０研究将在３５００例高危Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中对ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ４＋ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ以及ＸＥＬＯＸ＋ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ三个方案的疗效进行比较。ＮＳＡＢＰ Ｃ－０８研究则将在２６００例Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者中评价ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ与 ＦＯＬＦＯＸ７方案（５－ＦＵ非静脉推注）联合应用的疗效。另外，还有一些研究将评价抗表皮细胞生长因子单抗昔妥昔单抗和ＣＯＸ２抑制剂的作用。
2004-09-29 13:16
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北京大学人民医院 王杉 叶颖江 许峰等
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近年来，随着东方人群饮食结构的改变，结直肠癌发病率呈逐年上升趋势。结直肠癌首选的治疗方法是手术切除，但是对于已有远处转移或术后复发的病人，治疗仍很棘手。
树突状细胞（ＤＣ）是功能最强的抗原递呈细胞，可激活Ｔ细胞，启动免疫应答。ＤＣ治疗肿瘤的方法很多，如用肿瘤相关多肽或蛋白冲击ＤＣ或通过质粒ＤＮＡ、ＲＮＡ转染ＤＣ，最终将肿瘤特异性抗原导入ＤＣ，从而诱导产生肿瘤特异性杀伤细胞（细胞毒性Ｔ淋巴细胞，ＣＴＬ），杀死癌细胞。但迄今为止，已经鉴定的肿瘤特异性抗原很少，许多恶性肿瘤细胞的免疫原性也不十分清楚。
目前，一种提高抗肿瘤活性的的方法是将肿瘤细胞与ＤＣ融合。两种细胞融合后，可获得肿瘤细胞的完全抗原，然后通过ＭＨＣ－Ⅰ类和Ⅱ类限制性途径，递呈给Ｔ细胞。本项研究采用５０％聚乙二醇将人结肠癌ＳＷ４８０细胞与人外周血ＤＣ融合，将融合瘤与Ｔ细胞混合培养，观察Ｔ细胞的活化增殖情况；用其致敏的ＣＴＬ杀伤肿瘤细胞，观察杀伤的特异性。
结果显示，ＤＣ融合瘤高表达ＤＣ的ＨＬＡ－ＤＲ分子。扫描电子显微镜显示两种细胞融合，融合率为１０％～１６％。将融合瘤与Ｔ细胞混合培养后，ＣＤ4+Ｔｈ１和ＣＤ８＋Ｔｃ１细胞活化明显增高，Ｔ细胞增殖明显。51Ｃｒ 释放法测定显示，ＤＣ融合瘤致敏的ＣＴＬ能有效杀死结肠癌细胞。将结肠癌细胞、乳腺癌细胞和卵巢癌细胞作为靶细胞进行杀伤实验后证实，这种杀伤作用具有肿瘤特异性，且明显强于淋巴因子激活的杀伤细胞（ＬＡＫ）和诱导杀伤细胞（ＣＩＫ）（Ｐ＜０．０１），它不仅能阻止结肠癌细胞增殖，还能使其早期凋亡比例明显增高。
可见，ＤＣ融合途径较其他细胞治疗方法有明显优势。笔者有理由认为，该策略在肿瘤治疗中前景看好。
2004-09-29 13:15
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中国医学科学院肿瘤医院内科 黄 镜
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食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，预后差。２００２年２月至２００４年１月，我们前瞻性观察了紫杉醇联合顺铂治疗晚期食管癌患者的疗效和毒副作用。纳入３０例患者，给予紫杉醇１７５ ｍｇ／ｍ2 ，ｄ１，静滴３小时；顺铂４０ ｍｇ／ｍ2，ｄ２－３。２１天为１个周期。
结果显示，患者中位年龄５８岁，中位化疗３个周期。可评价疗效２７例，１６例获得缓解，有效率为５７．１％，其中完全缓解（ＣＲ）５例，部分缓解１１例。中位疾病进展时间５．０个月，中位生存时间９．７个月。５例ＣＲ者中，１例放疗野内复发锁骨上淋巴结转移，化疗后消失，无瘤生存；１例肺转移，化疗４个周期后ＣＲ，停止治疗２个月后复发死亡；３例分别化疗５～６个周期，经再次确认临床ＣＲ后接受放疗，均无瘤生存（１１～２３个月）。不良反应主要为脱发，１７．９％患者出现Ⅲ／Ⅳ度中性粒细胞降低。
该研究提示，临床ＣＲ并不代表病理ＣＲ，临床ＣＲ后检测是否达到病理ＣＲ和进一步治疗（化疗／放疗）都需进一步研究。本组的疗效和毒副作用与国外报道相近，可见紫杉醇联合顺铂对晚期食管癌疗效肯定，毒副作用可以控制，可考虑其作为晚期食管癌的主要治疗方案之一。
在胃癌的治疗上，我们设计Ⅱ期临床试验观察伊立替康联合顺铂治疗５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）为基础的化疗失败后的二线化疗效果。该项研究还在进行之中。入组６例病人，１例达到ＣＲ，该病人在草酸铂和５－ＦＵ为主的方案化疗失败后，先后出现左锁骨上淋巴结和肝转移，后以伊立替康联合顺铂化疗，２次治疗均达ＣＲ。提示伊立替康用于胃癌化疗值得进一步研究。
2004-09-29 13:15
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意大利国立癌症研究院 Ａｎｇｅｌｏ Ｐａｒａｄｉｓｏ
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过去２０年里，很多人致力于研究如何预测晚期结直肠癌化疗药物的疗效。５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）是结直肠癌治疗中的经典药物，并且很长一段时间被认为是结直肠癌治疗中唯一有效的药物。其在体内发挥抗肿瘤作用需经过非常复杂的分解代谢过程，期间有几个酶及基因扮演不同的角色。最常被分析的生物标志物主要有胸苷酸合成酶（ＴＳ）、二氟嘧啶脱氨酶（ＤＰＤ）、胸腺嘧啶磷酸化酶（ＴＰ）、ｄＵｒｉｄｉｎＴＰ酶、ｐ５３基因和 ＢＣＬ－２基因等。几项研究结果显示，ＴＳ酶表达水平可能与临床疗效相关，且肿瘤原发灶与转移灶的生物学行为并不相同。因此，进行基因谱和基因组研究，可能对５－ＦＵ进行个体化疗效预测。目前拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康是治疗结直肠癌的重要新药，研究显示，一些激活酶、分子靶标和多药耐药相关蛋白可以预测其疗效。但是，由于研究结果有限，目前还无法确定这些指标中哪一个对于预测药物疗效更有意义。
预测疗效的生物指标也为药物研发提供了思路。目前的一些分子靶向药物，如贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）和吉非替尼（ｉｒｅｓｓａ）都是以ＴＫ受体为分子靶点的药物。
2004-09-29 13:14
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复旦大学肿瘤医院生物治疗研究中心 李进
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宫颈癌在全球妇女癌症死亡率中位居第二，在一些发展中国家甚至居于首位；每年全球约２０万人死于宫颈癌，其中，８０％的死亡发生在发展中国家。现有的宫颈癌的治疗方法主要是手术、放疗和化疗，疗效有限，毒副作用大。分子靶向和生物治疗已经成为一种肿瘤治疗的最有前景的治疗方法，因而成为目前的研究热点。
我们将靶向技术应用于肿瘤免疫调控，经过多年的探索，研究取得了重大突破——将宫颈癌抗原蛋白通过靶向技术成功导入靶细胞。这种新型靶向性蛋白疫苗，能够靶向性向免疫调节细胞递呈抗原，并激活特异的抗肿瘤免疫细胞。在小鼠宫颈癌模型的研究中证实，该疫苗能够在２周内完全清除已接种的宫颈癌，并能有效预防二次肿瘤的攻击，治疗组小鼠全部无瘤存活，而对照组在１个月内全部死亡。除此之外，该疫苗还有抗肿瘤转移的作用，可以显著抑制肺部转移灶的形成。
对该疫苗的毒性方面的检测发现，实验动物除了轻度的发热反应外，几乎没有毒性，疫苗通过皮下注射的方式，使用安全而且方便。目前，这项研究已经完成了全部临床前研究工作，将在近期内接受国家ＳＦＤＡ的审查，以期获得批准进行临床试验。
但是，动物试验不能等同予人体临床试验，结果可能会有一定差距，目前还不能盲目乐观，一切要等临床研究的结果才能确证其将来的应用价值。我们仍在积极探索通过其他辅助方式进一步增强抗肿瘤的免疫反应，以期在临床上获得满意的效果。
2004-09-29 13:14
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意大利国立癌症研究院 Ｅｖａｒｉｓｏ Ｍａｉｅｌｌｏ
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近几年结直肠癌治疗取得了一些进展，但是患者的总体生存仍不能令人满意，且不同患者临床预后差别很大，因此进行更深入的研究仍然是肿瘤学家的重要课题之一。如果能够找到明确的预后因子，提早鉴别哪类患者需要更积极的治疗，将为结直肠癌治疗带来革命性进展。
某些基因可能是判断结直肠癌细胞生物学行为及临床侵袭性的好的预测因子。这些基因包括肿瘤抑制基因、癌基因、转移抑制基因、黏附分子、生长因子、蛋白水解酶以及其他如微卫星不稳定性等。ｐ５３基因、ＤＣＣ基因、ｃ－ｍｅｔ基因和金属蛋白酶家族都是目前已明确的判断肿瘤生物学行为的基因。国际多中心、纳入上千患者的临床试验已详细探讨了Ｋ－Ｒａｓ基因和 ｐ５３基因的作用。这些研究提示，至少对一些特殊病例应该考虑对这些基因进行分析以便进一步验证。
因此，随着基因水平研究的深入，通过综合上千基因对临床预后的作用信息，我们可能发现每一种肿瘤的基因谱，从而从基因水平了解肿瘤的发生和发展。
2004-09-29 13:13
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西班牙Ｒｅｙ Ｊｕａｎ Ｃａｒｌｏｓ大学 Ｊｏｓｅ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ
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当暴露于一种化疗药物后，可能出现对许多种化疗药物的耐药，即获得多药耐药（ＭＤＲ）表型。ＭＤＲ中首先被研究同时也是研究最多的是ＭＤＲ１基因，该基因编码１７０ ＫＤａ的膜蛋白（Ｐ－１７０、Ｐ－糖蛋白），这种膜蛋白是细胞膜上的泵，它可以将化疗药物从细胞内挤出细胞外，从而导致耐药。
迄今为止，已鉴定了ＭＤＲ许多其他基因。这些基因很多都是编码膜泵，类似Ｐ－１７０，统称为ＡＴＰ结合群。其中研究最多的是多药耐药蛋白（ＭＲＰ），目前已经发现其有７个亚型（ＭＲＰ１～ＭＲＰ７），每个亚型的耐药谱稍有差别，新近发现的是乳腺癌耐药蛋白ＢＣＲＰ。除此之外，还有其他一些具有多药耐药表型的蛋白，主要是拓扑异构酶Ⅰ和 Ⅱ、肺癌耐药蛋白（ＬＲＰ）、Ｖａｕｌｔ蛋白家族、类谷胱甘肽－Ｓ－转移酶ｐｉ亚型的解毒酶、热休克蛋白（ＨＳＰ）如 ＨＳＰ－２７等。在体外肿瘤模型和临床上均有上述酶的相关研究。实验室可以模拟产生或逆转多药耐药，主要通过模拟作用底物产生竞争性抑制或利用反义寡核苷酸抑制ｍＲＮＡ表达，目前在临床上获得的结果尚不肯定，有些甚至是相互矛盾的。
ＭＤＲ１基因是胃肠肿瘤中研究最多的多药耐药基因，尽管实际上在胃肠肿瘤耐药中已经发现许多其他的耐药机制。某些胃肠道细胞表达ＭＤＲ１基因，也包括许多其他与多药耐药相关的解毒机制。因此，许多源于胃肠道细胞的肿瘤不仅表达ＭＤＲ１，也表达ＭＤＲ大家族的其他基因。另外，ＭＤＲ１基因是否表达与有无使用化疗药物无关，但其高表达常预示结肠癌细胞侵袭性强，但这些结果还只是实验室模型的研究，目前临床上并未得到重复。易使人混淆的问题是，ＭＤＲ机制多在分化良好的肿瘤细胞中优先表达，这也掩盖了确定ＭＤＲ表型作为独立预后因素的价值。
2004-09-29 13:13
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胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居消化道肿瘤的首位，每年约有17万人死于胃癌，是一种严重威胁人民身体健康的疾病。胃癌可发生于任何年龄，但以40～60岁多见，男多于女，约为3：1。癌变可发生于胃的任何部位，但多见于胃窦部，尤其是胃小弯侧。未经治疗者平均寿命约为13个月。
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