慢性丙型肝炎抗病毒治疗进展[转自医药论坛论坛]

汪安稳 主管药师 黄山人民医院 三甲

擅长：药物咨询

提问

慢性丙型肝炎治疗的关键应是抗ＨＣＶ治疗。临床研究和治疗实践证明，抗ＨＣＶ治疗可获得以下疗效：①抑制和清除ＨＣＶ；②改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变；③提高生活质量；④降低传染性；⑤减少和减缓肝硬化和肝癌的发生；⑥降低病死率。慢性丙型肝炎的主要疗效指标应是持续病毒应答ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｖｉｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＳＶＲ，即抗ＨＣＶ疗程结束后，停药随访６个月，ＨＣＶ ＲＮＡ仍持续阴性。

汪安稳 主管药师 黄山人民医院 三甲

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提问

到目前为止，慢性丙型肝炎有效的抗ＨＣＶ药物首选α干扰素。但多年来，临床疗效证明，单用α干扰素３ ＭＵ每周３次，皮下注射，疗程２４周或４８周，ＳＶＲ分别为６％和１６％，疗效不够满意。以后，应用α干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗效较单用α干扰素显著提高。１９９８年，ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎ和Ｐｏｙｎａｒｄ等应用α－２ｂ干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗程分别为２４周和４８周，ＳＶＲ分别为３３％和４１％。但对ＨＣＶ基因型１的ＳＶＲ分别为１７％和２９％，对ＨＣＶ基因型２或３的ＳＶＲ分别为６６％和６５％。

近年来，又研制出ｐｅｇ－干扰素（聚乙二醇化干扰素，ｐｅｇ－ＩＦＮ），这是一种新的干扰素制剂。ｐｅｇ－ＩＦＮ是聚乙二醇ｐｅｇ和干扰素连接成为大分子物质，不易从肾脏排泄，半衰期较普通干扰素明显延长；同时，ｐｅｇ－ＩＦＮ随着ｐｅｇ的降解逐渐释放干扰素，因而使血中干扰素长时间维持有效浓度达７天。可每周注射１次。

２０００年以后，ｐｅｇ－干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝，疗效又有进一步提高。Ｍａｎｎｓ等报告，应用ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ｂ １．５ μｇ／ｋｇ，皮下注射，每周１次，联合利巴韦林８００ ｍｇ／ｄ治疗慢性丙肝，疗程４８周，停药后随访２４周。结果显示，ＳＶＲ为５４％，对ＨＣＶ基因型１的ＳＶＲ为４２％，对ＨＣＶ基因型２和３的ＳＶＲ为８２％。

Ｆｒｉｅｄ和Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ等报告，应用ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａ １８０ μｇ，皮下注射，每周１次，联合利巴韦林（８００～１２００）ｍｇ／ｄ治疗慢性丙肝，疗程４８周，停药后随访２４周。结果显示，ＳＶＲ为５６％，对ＨＣＶ基因型１的ＳＶＲ为５１％，对ＨＣＶ基因型２和３的ＳＶＲ为７８％。

以上两项大样本病例对照研究证明，ｐｅｇ－干扰素α－２ａ和α－２ｂ对慢性丙肝的疗效均显著优于普通干扰素联合利巴韦林，是目前治疗慢性丙肝最有效的抗ＨＣＶ疗法。

临床研究证明，不同基因型应采用不同的治疗方法，对ＨＣＶ基因型１的治疗 应为ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａ １８０ μｇ，皮下注射，每周１次，联合利巴韦林（１０００～１２００）ｍｇ／ｄ，疗程４８周；而对ＨＣＶ基因型２或３的治疗，应为ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａ １８０ μｇ，皮下注射，每周１次，联合利巴韦林８００ ｍｇ／ｄ，疗程２４周。以上方案目前已得到公认。

研究证明，在联合疗法中，利巴韦林剂量直接影响治疗效果。利巴韦林剂量应＞１０．６ ｍｇ／ｋｇ，推荐剂量：体重＜６５ ｋｇ者，剂量应为８００ ｍｇ／ｄ；体重（６５～８５）ｋｇ者，剂量为（１０００～１２００）ｍｇ／ｄ；体重＞８５ ｋｇ者，剂量为１２００ ｍｇ／ｄ。

汪安稳 主管药师 黄山人民医院 三甲

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(一) 疗效的预测指标

研究表明，将ｐｅｇ－ＩＦＮ和利巴韦林联合治疗慢性丙肝的早期病毒应答作为疗效的预测指标，可以合理应用药物和节省费用，具有重要意义。早期病毒应答定义为：治疗１２周时，出现血清ＨＣＶ ＲＮＡ转阴或较治疗前基线病毒载量下降≥２ｌｏｇ１０。

Ｆｅｒｒｅｎｃｉ等应用ｐｅｇＩＦＮ α－２ａ １８０ μｇ联合利巴韦林（８００～１２００）ｍｇ／ｄ治疗４５３例慢性丙肝患者，早期病毒应答率为８６．１％ ３９０／４５３例。有早期病毒应答的３９０例患者中，出现ＳＶＲ者为２６１例，阳性预测值指预测出现ＳＶＲ的几率为６６．８％；无早期病毒应答的６３例患者中，无ＳＶＲ者为６１例，阴性预测值指预测不出现ＳＶＲ的几率为９６．８％。

研究者还进一步对２９８例ＨＣＶ 基因型１病人作了早期病毒应答分析，２４０例８０．５％有早期病毒应答者中，最后出现ＳＶＲ者为１３７例，阳性预测值为５７．１％；５８例无早期病毒应答者中，无ＳＶＲ者为５７例，阴性预测值为９８．３％。１４０例ＨＣＶ 基因型２或３病人中，１３６例９７．１％有早期病毒应答者中，最后出现ＳＶＲ者为１０５例，阳性预测值为７７．２％；无早期病毒应答者４例中，无ＳＶＲ者为３例，阴性预测值为７５％。

Ｄａｖｉｓ等应用ｐｅｇＩＦＮ α－２ｂ １．５ μｇ／ｋｇ联合利巴韦林８００ ｍｇ／ｄ治疗５１１例慢性丙肝，早期病毒应答率为７４．４％ ３８０／５１１例。有早期病毒应答的３８０例患者中，出现ＳＶＲ者为２７３例，阳性预测值为７１．８％；无早期病毒应答的１３１例患者中，无ＳＶＲ者为１３１例，阴性预测值为１００％，即不出现早期病毒应答者，无１例出现ＳＶＲ。

以上研究结果提示，应用ｐｅｇＩＦＮ α－２ａ和α－２ｂ联合利巴韦林治疗慢性丙肝，早期病毒应答可以作为可靠的疗效预测指标，ＨＣＶ基因型１病人，如不出现早期病毒应答，阴性预测值在９８％以上，可考虑停药。如为ＨＣＶ基因型２或３病人，则可按照其治疗方法，完成２４周疗程，疗程中不需要进行病毒载量检测。

(二)影响疗效的因素

１． ＨＣＶ基因型：基因型１、４疗效差；基因型２、３疗效好。

２． 血清ＨＣＶ ＲＮＡ载量：血清ＨＣＶ ＲＮＡ载量≥２×１０６ 拷贝／ｍｌ，疗效较差；血清ＨＣＶ ＲＮＡ载量＜２×１０６ 拷贝／ｍｌ，疗效较好。

３． 并发重度肝纤维化Ｆ３及肝硬化者疗效较差。

４． 年龄：＞４０岁者疗效较差；＜４０岁者疗效较好。

５． 治疗方法：首选ｐｅｇ干扰素α联合利巴韦林治疗者，疗效最好；其次，可选用干扰素α联合利巴韦林治疗；单用干扰素α治疗，疗效差。

能坚持全程、足量治疗者，或坚持三个８０％即干扰素剂量、利巴韦林剂量、疗程均能达到全剂量和全疗程的８０％者疗效较好；否则疗效差。

６． 早期病毒应答：有早期病毒应答者，疗效较好；无早期病毒应答者，疗效较差。

７． 病人的依从性：病人的依从性好，疗效亦好；否则疗效差。

８． 酗酒者疗效差。

９． 吸毒者疗效差。

１０． 其他病毒重叠感染者如与ＨＩＶ、ＨＢＶ等重叠感染者，疗效差。

汪安稳 主管药师 黄山人民医院 三甲

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提问

总之，临床医师应对ＨＣＶ感染提高警惕，凡不明原因ＡＬＴ升高者，或为丙肝感染的高危人群应接受ＨＣＶ检测。抗ＨＣＶ抗体阳性者，应作血清ＨＣＶ ＲＮＡ检测，如为阳性即应诊断。及时应用干扰素联合利巴韦林治疗。

目前，抗ＨＣＶ治疗虽有很大进展，抗ＨＣＶ的疗效也有很大提高，但还存在不少问题，如对ＨＣＶ基因型１、治疗前高病毒载量、并发严重肝纤维化和肝硬化，年龄大于４０岁病人等难治性病人的疗效，尚有待于进一步提高；干扰素联合利巴韦林引起的不良反应较大，减少剂量或停药率较高，影响治疗效果和病人的依从性。这些问题尚须进一步研究解决。

目有正在研制新的抗ＨＣＶ药物，如新的三氮唑核苷类制剂：左旋三氮唑核苷可增强药物效果而减少毒性；ＨＣＶ蛋白酶抑制剂，包括ＮＳ２－３蛋白酶抑制剂和ＮＳ３／４丝氨酸蛋白酶抑制剂；ＨＣＶ解旋酶抑制剂；ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ聚合酶抑制剂；基因治疗如免疫核糖核酸ｉＲＮＡ、反义核酸、核酶ｒｉｂｏｚｙｍｅ等。这些新的药物和治疗方法，尚在实验或临床研究阶段，尚须时日证明其有效性、安全性和实用性，但这些新的治疗研究，将开拓抗ＨＣＶ新的治疗途径，为最终获得更满意的抗ＨＣＶ治疗效果，彻底治愈丙型肝炎打下基础。